הערת פרופ' נעים שחאדה למאמר זה:
- מטפורמין, תרופה וותיקה הנמצאת בשימוש נרחב ביותר בעולם בחולי סוכרת. למרות הוותק ארוך השנים של התרופה, אנחנו ממשיכים לגלות יתרונות ומנגנוני פעולה חדשים ומעניינים כמו במאמר הזה המציג את ההשפעה של התרופה על המיקרוביום של חולי סוכרת.
זמן רב סברו כי הטיפול במטפורמין מוביל להפחתת רמות הסוכר בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2 דרך השפעות על תאי כבד, אך מחקר חדש מעיד כי התרופה עשויה גם להשפיע משמעותית על הרכב המיקרוביום במערכת העיכול וכי השפעה זו עשויה לתרום באופן בלתי-תלוי לאיזון רמות הסוכר בדם.
החוקרים גייסו למחקר 22 חולים עם אבחנה חדשה עם סוכרת מסוג 2, אשר לא טופלו בעבר במטפורמין. החולים טופלו במטפורמין במינון 1,000 מ"ג, פעמיים ביום, לאורך שלושה ימים. דגימות דם וצואה נאספו מחולים אלו לפני ואחרי הטיפול במטפורמין.
הערכה מטבולית וגנטית של דגימות דם וצואה הדגימה ירידה ניכרת בחיידקי Bacteroides fragilis, בנוסף לעליה ב- -GUDCA Glycoursodeoxycholic Acid, חומצה מרה, לאחר טיפול במטפורמין.
בנוסף, בדגימות לאחר הטיפול תועד עיכוב מעבר אותות של FXR) Farnesoid X Receptor), קולטן גרעיני המעורב בבקרת חומצות מרה מהכבד ומעורב במגוון מחלות מטבוליות.
באילאום הדיסטאלי, FXR, המופעל ע"י חומצות מרה, משרה ביטוי גן FGF19 בבני אדם. רמות החלבון הנוצר ע"י גן זה ירודות משמעותית לאחר טיפול במטפורמין. רמות FGF19 בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2 היו נמוכות יותר משמעותית ורמות C4 (7α-Hydroxy-4-Cholesten-3-one) היו מוגברות משמעותית לאחר הטיפול במטפורמין, רמז לכך שמעבר אותות FXR היה מדוכא ופעילות CYP7A1 הייתה מוגברת.
החוקרים העבירו דגימות צואה שנאספו מחולי סוכרת לפני ואחרי טיפול במטפורמין לעכברים אשר ניזונו מדיאטה עתירת-שומן. בהתאם לממצאים מבני אדם, הם גילו כי רמות B. fragilis היו נמוכות יותר משמעותית בעכברים אלו אשר קיבלו דגימות צואה מחולים שטופלו במטפורמין, בהשוואה לעכברים שקיבלו דגימות צואה מאלו שטרם טופלו במטפורמין.
בעכברים עם B. Fragilis, משקל הגוף היה גבוה יותר, הסבילות לגלוקוז הייתה נמוכה יותר ורגישות לאינסולין הייתה נמוכה יותר, בהשוואה לעכברי ביקורת. יתרה מזאת, חומצת המרה GUCDA הייתה בעלת השפעה חיובית בעכברים. GUDCA פועל כאנטגוניסט ל-FXR ולווה בשיפור בתוצאים מטבוליים בחיות שמנות.
ממצאי המחקר מעידים כי טיפול פומי במטפורמין משפיע על הרכב המיקרוביום במערכת העיכול ומטבוליזם חומצות מרה בחולים עם סוכרת מסוג 2. מהמחקר הדגים כי טיפול במטפורמין הוביל לעליה ברמות חומצת המרה GUDCAבמערכת העיכול דרך הפחתת זני B. Fragilis ופעילות BSH (Bile Salt Hydrolase) במעיים בחולים עם סוכרת מסוג 2. יתרה מזאת, הם זיהו את GUDCA כאנטגוניסט אנדוגני חדש ל-FXR במערכת העיכול.
Nat Med. Published online November 5, 2018
